내과적치료
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1. 파킨슨병의 내과적 치료의 개요(Medical treatment of Parkinson's disease)
* 파킨슨병 치료의 유형 파킨슨병의 치료는 크게 3가지로 나누어 볼 수 있습니다. 첫째는 대증요법으로 현재의 징후를 호전시키는 방법이고, 둘째는 보호 치료로서 파킨슨병의 병태생리적 진행 과정을 차단하려는 방법입니다. 세 번째는 회복시키는 방법으로서 새로운 신경세포를 공급하거나 신경세포의 성장을 자극하고 남아 있는 세포들의 기능을 향상시키는 방법입니다. 대표적인 대증요법으로는 레보도파가 있고, 보호치료에는 도파민 길항제, COMT 억제제 등이 있습니다. 회복시키는 방법에는 태아세포나 향후 개발될 줄기세포 주입 등이 있습니다. 파킨슨병이 도파민이라는 신경전달물질의 부족 때문에 발생한다는 사실은 1960년대에 알려졌습니다. 그런데 도파민은 뇌-혈관 장벽(Brain-Blood Barrior, BBB)를 통과할 수 없기 때문에 치료 효과를 기대할 수 없었습니다. 드디어 Koziaz가 뇌-혈관 장벽을 통과할 수 있는 도파민의 전구물질이 레보도파를 개발함으로서 파킨슨병의 치료에 획기적인 계기를 마련하게 되었습니다. 그러나 얼마가지 않아서 레보도파로 인한 만성 부작용이 속발되면서 처음 기대와는 달리 치료에 앞을 물어야 할 많은 난제가 있음을 알게 되었습니다. 레보도파를 만성적으로 복용한 환자에서 운동 동요(motor fluctuation), 이상운동증, 시각 환각 등이 발생하게 됩니다. 현재 병원에서 투약하는 레보도파는 대부분 carbidopa/levodopa 혼합제입니다. 레보도파는 장에서 흡수가 되면 전신 혈액속에 들어갑니다. 이 상태에서 레보도파가 뇌에 들어가기 전에 dopa decarboxylase라는 효소에 의해 파괴될 가능성이 높습니다. carbodopa는 이 효소의 억제제로서 페보도파가 말초 혈행속에서 효소에 의해 도파민으로 변화되는 것을 막는 작용을 합니다. 그래서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있도록 유도합니다. 또 말초에서 도파민으로 변화하게 되면 이로 인해 오심등 신체적 부작용이 나타날 수 있습니다. Carbidopa는 이러한 말초성 부작용도 감소시키는 작용을 합니다. 약물 투여 시기에 대해서는 아직 확실한 결론이 나지 않았습니다. 증상이 나타나기 전에도 약물을 투여할 수도 있습니다. 그러나 일반적인 견해로는 초기 증상이 나타나더라도 생활에 불편을 줄 정도가 아니라면 약물 투여 시기를 늦추는 것이 안전할 것이라고 판단하고 있습니다. 가급적 레보도파 투여를 늦추고 다른 약물을 레보도파 대신 투여하는 것이 좋을 것으로 판단하고 있습니다. 그 이유는 레보도파를 투여할 경우 신경독성이 있어 변성이 가속화될 가능성이 있고, 레보도파 투여로 인한 부작용이 발생될 가능성이 있기 때문입니다. 레보도파를 투여하기 전에 투여할 수 있는 약물로는 도파민 작용제, MAO-B 억제제, COMT 억제제 등이 있습니다. 도파민 작용제는 도파민 수용체에 직접 작용하는 약물로서 레보도파를 투여하기 전에 레보도파 치료를 지연시키기 위해 사용할 수 있습니다. 도파민 작용제는 병이 상당히 진행된 상태에서도 레보도파의 보조치료로도 사용 가능합니다. MAO-B 억제제는 도파민의 파괴를 억제하는 작용이 있으며, COMT 억제제는BBB를 통과하는 레보도파의 량을 증가시키는 효과를 가지고 있습니다. * 초기 투여 약물 선택의 원칙은? 아직 정립된 것은 아닙니다만, 다음과 같이 치료하는 것이 권유되는 방법입니다. 우선 파킨슨 증상이 있더라도 기능적 장애가 없는 경우에는 한산화제, 도파민 길항제, MAO-B 억제제등 신경보호약제를 투여합니다. 반면에 기능적 장애가 있으면 신경보호 치료와 함께 대증 치료를 병행합니다. 이때 진전이 심할 경우에는 아만타딘이나 항콜린성 제제를 사용하고 완서나 강직이 더 심할 경우에는 60세를 기준으로 대증 치료를 달리 합니다. 막약 60세 이전이고 완서와 강직이 심할 경우에는 도파민 길항제, CR형태의 레보도파, 혼합요법(저용량의 레보도파와 도파민 작용제) 등을 사용하고, 60세 이상일 경우에는 레보도파나 아만타딘을 고려합니다. 그 주요한 이유는 고령 환자에게 도파민 작용제를 투여할 경우에는 인지기능 장애(지각 장애, 환각, 섬망, 치매등)가 초래될 가능성이 높기 때문입니다. 그래서 60세 이상에서는 초기 약물로 도파민 작용제를 사용하는 것은 좋지 않은 것을 판단하고 있습니다. 앞서 언급했던 것처럼 파킨슨병에서는 도파민 신경계가 손상을 입기 때문에 손상을 입지 않은 콜린성 신경계의 활성이 상대적으로 증가된 상태에 있습니다. 그래서 이러한 신경계를 억제하는 항콜린성 제제를 투여하면 증상을 개선할 수 있습니다. 항콜린성 제제는 레보도파가 개발되기 이전부터 임상에 사용되었던 오래된 약물입니다. 그러나 파킨슨병의 진전에 탁월한 효과가 있기 때문에 진전이 현저한 유형에서 지금도 효과적으로 활용되고 있습니다. 항콜린성 제제는 레보도파로 인한 운동동요에도 일부 효과가 있습니다. 항콜린성 제제의 부작용에는 구강 건조증, 협각 녹내장(narrow-angle glaucoma), 변비, 뇨저류, 기억 장애, 혼돈, 환각 등이 있습니다. 항콜린성 제제의 부작용은 상당히 심한 편입니다. 그래서 처음 항콜린성 제제를 투여할 때는 최대한 낮은 용량을 사용하는 것이 바람직합니다. 한편 파킨슨병 환자는 병 자체로 인해 변비, 인지기능 장애 등이 나타납니다. 그래서 평소 관찰되지 않던 증상이더라도 항콜린성 제제를 사용하면 증상들이 더 악화되어 임상적으로 나타날 수도 있습니다. 현재 자주 사용되고 있는 항콜린성 제제에는 Benztropine(Cogentine), Procyclidine(Kemadrin), Trihexyphenidyl(Artane) 등이 있습니다. 아만타딘은 처음에 항바이러스 약제로 개발되었는데, 이후 항파킨슨병 효과도 있는 것으로 판명되어서 현재에도 사용되고 있는 약물입니다. 아만타딘의 약리적 기전에 대해서는 아직 확실히 알려진 바는 없습니다. 그러나 중추신경계에서 도파민의 유리를 촉진시키고, 신경세포로부터 도파민의 흡수를 억제하며 NMDA 수용체를 차단하고 항콜린성 효과가 있는 것이 그 주요 기전일 것으로 추정하고 있습니다. NMDA 수용체는 glutamate와 같은 독성을 일으킬 수 있는 신경전달물질이 결합하는 수용체로서 아카타딘이 이 수용체를 차단하여 신경세포를 독성 물질로부터 보호하는 작용을 합니다. 아만타딘은 초기 경한 환자의 2/3에서 20 내지 40% 정도의 회복률을 보입니다(Factor SA & Monho ES, Mov Disord 1999;14:515-516). 아만타딘은 진전에 효과적입니다. 그래서 초기 진전이 현저한 환자에게서 보다 나은 치료 효과를 기대해 볼 수 있습니다. 그리고 파킨슨병의 후기 상태에서도 효과가 있습니다. 레보도파와 상호 추가 효과가 있기 때문에 후기 상태에서도 레보도파와 병행하면 어느 정도의 치료효과가 있습니다. 또 아만타딘은 레보도파로 인한 운동 동요와 이긴장증에도 일부 효과가 있습니다(Metaman V. et al. Neurology 1998;50:1323-1326). 아만타딘은 부작용이 다른 약물에 비해 상대적으로 적은 편입니다. 그러나 드물게 환각, 하지 부종, 하지 그물망상 피부 변색(livedo reticularis) 등이 나타날 수 있습니다. * Selegiline(Eldepryl) 셀레질린은 미토콘드리아의 외벽과 연계성이 있는 효소인 MAO-B를 억제하는 약물입니다. 초기에 약물이 소개될 당시에 신경 보호 작용과 항산화효과가 있는 것으로 보고되어 한 때 많은 기대를 모았던 약물입니다. 그러나 처음 보고된 결과와 상반되는 연구들이 속속 보고됨으로 인해 그 효과에 대한 신빙성이 약간 퇴색한 느낌이 있습니다. 그러나 셀레질린은 파킨슨병의 진행은 억제하지 못하더라도 지연시키는 효과가 있을 것으로 보고 있습니다. 그래서 현재 장애를 보이지 않는 경미한 초기 환자나 65세 이하의 환자에서 단독 요법으로 사용되고 있습니다. 1985년 영국의 파킨슨 연구 그룹은 셀레질린을 레보도파와 함께 사용할 경우에 사망률이 증가한다는 연구결과를 보고한 적이 있습니다. 비록 뒤이은 연구들에서 그 결과에 대한 의문이 제기되기도 했지만, 이러한 연구결과도 주의해야할 점으로 보입니다. 그래서 운영자의 판단으로는 가급적이면 레보도파와 병행 투여하는 것은 삼가는 것이 바람직할 것으로 생각합니다. 투여 방법은 5 mg 1회 또는 10 mg 2회 분할 투여합니다. 도파민 작용제는 레보도파보다 반감기가 길기 때문에 레보도파에 의한 이상운동증 발생과 같은 부작용 발생빈도가 현저히 낮습니다. 또 도파민 작용제는 파킨슨병의 초기에 단독으로 사용하여 레보도파 치료시기를 더 늦출 수 있습니다. 그리고 후기 상태에서 레보도파의 운동성 동요나 이상운동을 억제하는 효과도 있습니다. 도파민 약물에 의해 이상운동증이 발생하는데 관여하는 중요한 요소는 병의 진행 상태와 도파민성 약물의 반감기입니다. 병의 진행이 초기 상태일 경우에는 버프 시스템이 작용하여 일정한 도파민 유리를 유지하지만, 병이 상당히 진행된 상태에서는 버프 기능이 와해되어서 도파민 수용체가 때에 따라 높거나 낮아지는 도파민의 농도에 바로 노출되게 됩니다. 이로 인해 연접후 신경계 변화가 일어나서 운동 동요나 이상운동과 같은 부작용이 발생하게 됩니다. 도파민 작용제와 같이 반감기가 길 경우에는 도파민 수용체에 보다 긴시간동안 유해하지 않은 생리적 자극을 줄 수 있기 때문에 도파민성 약물에 의한 부작용을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 레보도파의 경우에는 반감기가 60 내지 90 분에 불과하기 때문에 도파민 수용체에 작용하는 도파민의 농도가 시시각각 변화하는 상태를 보여 연접후 신경계에 손상을 일으킵니다. 그러나 도파민 작용제는 반감기가 5-6 시간 이상이기 때문에 이러한 농도변화에 따른 독성 작용이 레보도파보다는 훨씬 적은 것으로 알려져 있습니다. 젊은 나이에 파킨슨병이 발생한 환자에서 레보도파로 인한 부작용이 잘 발생할 수 있습니다. 그래서 나이가 젊고 초기 상태인 환자에서 레보도파의 치료 시기를 늦추고 레보도파의 부작용을 예방하기 위해 도파민 작용제를 사용하는 것이 바람직합니다. 이러한 혼합투여가 장애 발생을 더디게 할 수 있는 지에 대해서는 아직 확실한 결론이 나지 않은 상태입니다. * 도파민 작용제에는 어떤 약물이 있는가? 도파민 작용제에는 에르고트성 약물과 비에르고트성 약물이 있습니다. 여기에는 Bromocriptine(Parlodel), Pergolide(Permax), Pramipexole(Mirapex), Ropinirole(Requip) 등이 있습니다. 에르고트 제제로 도파민 아코니스트 중 가장 먼저 소개된 약물입니다. Bromocriptine은 도파민 수용체중 D2 수용체에 강력한 작용을 합니다. Bromocriptine은 초기 상태의 환자에서 단독 요법을 사용하거나, 진행된 환자에서 레보도파에 내성을 보이는 경우에 레보도파와 병행하여 투여되기도 합니다. 초기 용량은 1.25 mg을 아침 저녁으로 투여하고 2nsowl 4주 간격으로 2.5 mg씩 증량하여 치료용량인 하루 5 - 7.5 mg에 도달하도록 합니다. 가장 흔한 부작용은 오심, 이상운동증, 환각, 혼돈, 자세성 저혈압 등입니다. Bromocriptine과 같이 에르고트 제제로서 도파민 수용체중 D1과 D2 수용체에 선책적으로 작용하는 약물입니다. Pergolide는 Bromocriptine 보다 작용 시간이 더 깁니다. 일부 연구에 의하면 레보도파와 병행할 경우에 Bromocriptine보다 임상적 호전이 더 되는 것으로 조사되었습니다. 초기 용량은 처음 2일간 0.05 mg으로 시작하여 3일 간격으로 0.10 또는 0.15 mg씩 증량하여 치료 용량인 하루 0.75- 3 mg에 도달하도록 합니다. 가장 흔한 부작용은 기립성 저혈압입니다. 다른 부작용으로 이상운동증, 환각, 수기(somnolence), 불면증, 오심, 변비, 설사, 소화불량 등이 있습니다. 프라미펙솔은 비에르고트성 제제로서 benzothiazole 유도체입니다. 도파민 D2 수용체의 아형인 D3 수용체에 대한 강력한 도파민 작용제입니다. 파킨슨병에 있어서 pramipexole의 적응증은 에르고트성 제제인 bromocriptine이나 pergolide보다도 범위가 넓은 편입니다. Pramipexole은 기존 에르고트성 제제처럼 초기 파킨슨병에서 단독 요법으로, 진행된 상태에서 레보도파의 보조제로 효과적으로 사용할 수 있습니다. 초기 용량은 0125 mg을 하루 세 번 투여하고 일주일마다 조금씩 증량하여 치료용량인 하루 3 - 4.5 mg 정도에 도달하도록 합니다. 부작용으로는 기립성 저혈압, 오심, 변비, 불면증, 수기(solmnolence)등이 있습니다. Ropinirole은 비에르고트성 제제로서 도파민과 구조적으로 유사한 형태를 하고 있습니다. Ropinirole은 도파민 수용체 D2, D3에 작용하는데, 특히 D3에 강한 친화성을 가지고 있습니다. Ropinirole은 초기 단독요법으로 bromocriptine보다 통계학적으로 우수한 치료 효과를 나타났으며, 진행된 경우에서도 레보도파의 보조요법제로 사용하여 레보도파의 부작용을 줄였다는 연구결과가 보고되었습니다. 부작용으로드물게 오심, 어지럼증, 기립성 저혈압, 졸도 등이 올 수 있습니다. 최기 용량은 하루 0.75 mg 세 번 분복으로부터 시작하여 매주 0.75 mg씩 증량하여 치료 용량에 도달하도록 합니다. 비록 carbidopa가 개발되어서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있게 되었지만, 대부분의 레보도파는 장과 간에서 COMT(catechol-O-methyltransferase)에 의해 파괴되어 불활성 물질인 3-O-methyldopa(3-OMD)로 대사됩니다. COMT 억제제는 COMT에 의한 레보도파의 파괴를 억제하여 레보도파의 반감기를 증가시키고 뇌로 운반되는 량을 증가시켜 내뇌 도파민의 농도를 증가시키는 작용을 하게 됩니다. Tolcapone은 처음 소개되었을 때 상당한 반향을 일으켰던 약물입니다. Tolcapone은 말초성 및 중추성 COMT에 대한 억제제로서 초기 파킨슨병과 진행된 파킨슨병, 레보도파에 의한 부작용이 발생된 경우 등에 효과적으로 사용되었습니다. Tolcapone은 “off" time을 줄이고 ”on" time을 증가시키는 작용이 있으며, 레보도파의 요구량을 감소시키는 효과가 있는 것으로 연구결과가 보고되기도 하였습니다. 그런데 이미 전세계에 임상적으로 사용하는 시점에서 간독성이 나타난 경우가 4례 보고되었으며 이중 3명은 사망하였습니다. 이러한 심각한 부작용의 밝혀짐에 따라 유럽과 케나다에서는 임상사용 금지 조치를 내렸으며, 미국은 다른 치료에 호전되지 않는 레보도파에 의한 운동성 동요에서만 사용하도록 적응증을 한정하였고, 주기적인 간기능 추적 검사를 반드시 실시하도록 강제 조항을 만들었습니다. 아직 간기능에 장애를 초래하는 기전에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없습니다. 이러한 부작용 때문에 현재 Tolcapone은 전세계적으로 거의 사용되지 않고 있습니다. Entacapone은 말초에 작용하는 COMT 억제제로서 레보도파에 의해 운동성 동요가 발생한 파킨슨병 환자에서 레보도파의 반감기를 증가시키고, “on" time을 증가시키며, ”off" time을 감소시키는 작용을 합니다. 또 레보도파의 요구량도 감소시키는 효과를 나타냅니다. 비록 entacapone은 일시적인 이상운동증이나 오심 등을 유발할 수도 있지만 대부분의 환자가 견뎌낼 수 있으며, 활력 징후나 이학적 검사상 특별한 이상을 보이지 않기 때문에 현재 임상적으로 많이 사용되고 있습니다. 투여 용량은 레보도파를 투여할 때마다 200 mg씩 투여하는 방법이 보편적인 방법이며 경우에 따라서 1600 mg까지 증량할 수도 있습니다. 부작용으로 앞서 언급한 이상운동증, 오심 외에도 저혈압, sedation, 두통, 변비, 설사 등이 나타날 수 있습니다. 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없기 때문에 외부에서 투여해도 뇌에 흡수되지 못합니다. 그러나 레보도파는 도파민의 전구물질로서 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있기 때문에 파킨슨병 환자에서 성공적으로 투여할 수 있습니다. 그런데 경구로 투여된 레보도파는 장에서 흡수되는데 이중 95% 이상은 뇌로 들어가기 전에 도파민으로 변화되게 됩니다. 그런 관계로 불과 1% 이내의 레보도파만이 뇌혈관 장벽을 통과하여 선조체 조직에 들어가게 됩니다. Carbidopa는 레보도파를 도파민으로 변화시키는 효소인 dopa decarboxylase를 억제하는 물질로서 레보도파가 도파민으로 대사되지 않고 많은 량이 뇌에 도달할 수 있도록 해줍니다. 그래서 현재 대부분의 레보도파 제제는 carbidopa와 같은 dopa decarboxylase가 혼합된 상태로 제조되고 있습니다. Carbidopa는 도파민에 의해 발생되는 오심, 구토, 저혈압, 빈맥, 오렌지색 오줌 등의 부작용을 억제하는 효과도 있습니다. 오심과 구토가 일어나려면 뇌의 구토 센터가 작용을 해야합니다. 그런데 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없는데 어떻게 오심, 구토를 유발할 수 있는가 의구심이 남습니다. 그 이유는 구토 센터가 있는 연수의 area postrema에는 뇌혈관 장벽이 없기 때문에 도파민이 쉽게 들어가서 오심과 구토를 유발할 수 있는 것입니다. 말초의 dopa decarboxylase는 carbidopa를 하루 70 내지 100 mg 투여할 때 효과적으로 억제가 가능합니다. 이 농도 이하로 투여할 경우에는 오심, 구토 등의 부작용이 발생할 수 있습니다. 현재 시중에 나와있는 레보도파 제제는 carbidopa를 20 내지 25 mg 함유하고 있습니다. 그래서 적어도 세 번 정도 복용해야 적정농도에 도달할 수 있습니다. 산화 스트레스 가설에 의하면 레보도파가 도파민으로 변화될 수록 더 많은 유리기가 생성되어 세포독성을 유발할 가능성이 있다고 합니다. 이를 뒷받침하는 연구 결과로서는 레보도파 투여 기간이 긴 그룹에서 치료 기간이 짧은 그룹보다 더 많이 부작용이 발생되었다는 점입니다. 현재까지 레보도파가 신경조직에 독성 작용을 하는 지 여부에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바는 없습니다. 그러나 대부분의 전문 의학자들이 이 독성이 있을 것으로 판단하여 부작용을 예방하기 위해 가급적 투여 시기를 늦추고 가능한 낮은 용량으로 투여하는 것이 바람직 할 것으로 생각하고 있습니다. 그러나 일부 의학자들은 아직 확실치 않은 학설을 배경으로 약물 투여를 제한하여 환자의 삶의 질을 저하시키는 것은 바람직한 방법이 아니라고 주장하기도 합니다. 레보도파는 초기에 25/100를 하루 두 번으로 분복합니다. 그리고 4-7일마다 1/2 table씩 증가시킵니다. 레보도파를 너무 빠르게 증량시키면 오심, 어지럼증, 불면증, 신경과민, 불특정한 정신장애 등이 발생될 수 있습니다. * 환자가 임의로 약물 조정해서는 위험하다. 장기적으로 약물을 복용하다보면 환자가 약물을 임의로 조정하는 경우가 간혹 발생됩니다. 환자들은 약물 치료에 기본 지식이 없는 관계로 약물을 증량시켜면 본인의 증상이 완전히 해소될 수 있을 것이라고 생각합니다만 레보도파로 완전히 증상을 개선시키는 어렵습니다. 더욱이나 레보도파로 인해 발생되는 이상운동증을 약량이 적어서 나타나는 증상으로 오인하여 함부로 약을 증량시키는 우를 범할 수도 있습니다. 그래서 임의로 약물을 조절하면 증상을 더욱 악화시킬 수 있으며, 병의 진행을 촉진시킬 수 있습니다. 약물의 조정은 반드시 의사의 지시에 따르도록 하십시오. * Carbidopa/Levodopa의 부작용 가장 흔한 부작용으로 이상운동, 인지기능 장애, 오심, 구토, 심부정맥, 기립성 저혈압, on-off 현상, 어지럼증 등이 있습니다. 레보도파에 의해 운동동요가 나타나는 주요 기전에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바는 없습니다. 그러나 잦은 레보도파의 농도 변화에 의한 도파민 수용체의 변화가 주된 기전으로 작용할 것으로 추정되고 있습니다. 그래서 보다 지속적으로 레보도파를 유리할 수 있는 여러 가지 방법이 연구되어 왔습니다. 그 중 현재 임상적으로 활용되고 있는 방법이 CR형태의 약제입니다. CR 형태는 레귤라 형태보다 더 긴시간동안 일정한 농도로 레보도파를 유리하도록 개발된 제품입니다. Koller등이 35개 운동질환 센터와 공동으로 레귤라 형태와 CR 형태를 비교연구한 결과, 운동동요의 발생은 두 군간에 특별한 차이가 없었으나 일상생활 활동은 CR 형태의 약물을 투여한 군이 더 좋은 것으로 나타났습니다(Neurology 1999;53:1012-1019). * 내과적 치료의 미래 연구 방향 레보도파가 농도 변화가 운동성 동요의 주요 기전으로 알려진 바, 일정한 농도로 레보도파를 투여할 수 있는 방법이 현재 연구 중에 있습니다. 여기에는 혈관으로 투여하는 방법, 십이지장으로 투여하는 방법, 패치를 통해 투여하는 방법, 피하로 투여하는 방법 등이 있습니다. 렙도파의 에칠에스테르 형태는 피하로 주사할 경우에 선조체 조직에 보다 높은 농도로 들어갈 수 있으며 작용 기간도 더 길어질 수 있어서 현재 임상적 활용 여부를 두고 연구 중에 있습니다. 한편 파킨슨병은 선조체-흑질 도파민성 신경계 이상으로 인해 하부 신경조직의 억제 기능을 제대로 할 수 없없어서 시상하핵과 같은 하부 신경조직들이 과활성 상태가 됩니다. 시상하핵에는glutamate에 의한 신경전달이 항진하게 되는데 이를 억제할 수 있는 glutamate 수용체 길항제가 파킨슨병의 운동증상을 호전시킬 수 있습니다. 현재 이 약물도 임상적 활용 여부에 대해 목하 연구중에 있습니다.
* 참고: * 레보도파의 자연 대사 과정은? 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없기 때문에 외부에서 투여해도 뇌에 흡수되지 못합니다. 그러나 레보도파는 도파민의 전구물질로서 뇌혈관 장벽을 통과할 수 있기 때문에 파킨슨병 환자에서 성공적으로 투여할 수 있습니다. 그런데 경구로 투여된 레보도파는 장에서 흡수되는데 이중 95% 이상은 뇌로 들어가기 전에 도파민으로 변화되게 됩니다. 그런 관계로 불과 1% 이내의 레보도파만이 뇌혈관 장벽을 통과하여 선조체 조직에 들어가게 됩니다.
( 레보도파의 자연 대사과정) * Carbidopa란? Carbidopa는 레보도파를 도파민으로 변화시키는 효소인 dopa decarboxylase를 억제하는 물질로서 레보도파가 도파민으로 대사되지 않고 많은 량이 뇌에 도달할 수 있도록 해줍니다. 그래서 현재 대부분의 레보도파 제제는 carbidopa와 같은 dopa decarboxylase가 혼합된 상태로 제조되고 있습니다. Carbidopa는 도파민에 의해 발생되는 오심, 구토, 저혈압, 빈맥, 오렌지색 오줌 등의 부작용을 억제하는 효과도 있습니다.
(Carbidopa의 특성) * 말초성 도파민에 의해서 오심과 구토가 일어나는 기전은? 오심과 구토가 일어나려면 뇌의 구토 센터가 작용을 해야합니다. 그런데 도파민은 뇌혈관 장벽을 통과할 수 없는데 어떻게 오심, 구토를 유발할 수 있는가 의구심이 남습니다. 그 이유는 구토 센터가 있는 연수의 area postrema에는 뇌혈관 장벽이 없기 때문에 도파민이 쉽게 들어가서 오심과 구토를 유발할 수 있는 것입니다.
(말초성 도파민에 의해서 오심과 구토가 일어나는 기전) * 오심, 구토를 예방할 수 있는 carbidopa의 적정량은? 말초의 dopa decarboxylase는 carbidopa를 하루 70 내지 100 mg 투여할 때 효과적으로 억제가 가능합니다. 이 농도 이하로 투여할 경우에는 오심, 구토 등의 부작용이 발생할 수 있습니다. 현재 시중에 나와있는 레보도파 제제는 carbidopa를 20 내지 25 mg 함유하고 있습니다. 그래서 적어도 세 번 정도 복용해야 적정농도에 도달할 수 있습니다.
( 구토를 예방할 수 있는 Carbidopa의 적정량) * 레보도파의 치료 시작 시점은? 현재까지 레보도파가 신경조직에 독성 작용을 하는 지 여부에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바는 없습니다. 산화 스트레스 가설에 의하면 레보도파가 도파민으로 변화될 수록 더 많은 유리기가 생성되어 세포독성을 유발할 가능성이 있다고 합니다. 이를 뒷받침하는 연구 결과로서는 레보도파 투여 기간이 긴 그룹에서 치료 기간이 짧은 그룹보다 더 많이 부작용이 발생되었다는 점입니다. 그래서 대부분의 의학자들은 부작용을 예방하기 위해 가급적 투여 시기를 늦추고 가능한 낮은 용량으로 투여하는 것이 바람직 할 것으로 생각하고 있습니다. 그러나 일부 의학자들은 아직 확실치 않은 학설을 배경으로 약물 투여를 제한하여 환자의 삶의 질을 저하시키는 것은 바람직한 방법이 아니라고 주장하기도 합니다.
(레보도파의 치료 시작 시점) * 레보도파의 일반적인 투여 방법은? 레보도파는 초기에 25/100를 하루 두 번으로 분복합니다. 그리고 4-7일마다 1/2 table씩 증가시킵니다. 레보도파를 너무 빠르게 증량시키면 오심, 어지럼증, 불면증, 신경과민, 불특정한 정신장애 등이 발생될 수 있습니다.
( 레보도파의 일반적 투여법) * 환자가 임의로 약물 조정해서는 위험하다. 장기적으로 약물을 복용하다보면 환자가 약물을 임의로 조정하는 경우가 간혹 발생됩니다. 환자들은 약물 치료에 기본 지식이 없는 관계로 약물을 증량시켜면 본인의 증상이 완전히 해소될 수 있을 것이라고 생각합니다만, 레보도파로 완전히 증상을 개선시키는 어렵습니다. 더욱이나 레보도파로 인해 발생되는 이상운동증을 약량이 적어서 나타나는 증상으로 오인하여 함부로 약을 증량시키는 우를 범할 수도 있습니다. 그래서 임의로 약물을 조절하면 증상을 더욱 악화시킬 수 있으며, 병의 진행을 촉진시킬 수 있습니다. 약물의 조정은 반드시 의사의 지시에 따르도록 하십시오.
(환자 임의 복용 금지) * Carbidopa/Levodopa의 부작용 가장 흔한 부작용으로 이상운동, 인지기능 장애, 오심, 구토, 심부정맥, 기립성 저혈압, on-off 현상, 어지럼증 등이 있습니다.
( Carbidopa/Levodopa의 부작용) * 레보도파의 CR 제제(Controlled release form) 레보도파에 의해 운동동요가 나타나는 주요 기전에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바는 없습니다. 그러나 잦은 레보도파의 농도 변화에 의한 도파민 수용체의 변화가 주된 기전으로 작용할 것으로 추정되고 있습니다. 그래서 보다 지속적으로 레보도파를 유리할 수 있는 여러 가지 방법이 연구되어 왔습니다. 그 중 현재 임상적으로 활용되고 있는 방법이 CR형태의 약제입니다. CR 형태는 레귤라 형태보다 더 긴시간동안 일정한 농도로 레보도파를 유리하도록 개발된 제품입니다. Koller등이 35개 운동질환 센터와 공동으로 레귤라 형태와 CR 형태를 비교연구한 결과, 운동동요의 발생은 두 군간에 특별한 차이가 없었으나 일상생활 활동은 CR 형태의 약물을 투여한 군이 더 좋은 것으로 나타났습니다(Neurology 1999;53:1012-1019).
(레보도파 CR 제제의 의의) 3. Amantadine ... 준비중입니다 4. 도파민 작용제(Dopamine agonists) * 도파민 작용제란? 레보도파는 뇌로 흡수되어 선조체-흑질 신경계를 따라 들어가 도파민으로 변화된 다음 저장되었다가 신경 연접부위에서 유리되는 과정을 거치게 됩니다. 그러나 도파민 작용제는 판킨슨병 환자에서 변성으로 손상된 선조체-흑질 신경계를 통하지 않을 뿐아니라 다른 물질로 변화되는 과정도 필요없으며 저장 과정을 거칠 필요도 없습니다. 이러한 점이 레보도파보다도 약리학적 장점이 있다고 볼 수 있습니다. 그래서 레보도파 이후 가장 효과적인 약물로 인정되고 있습니다. * 도파민 작용제의 장점은? 도파민 작용제는 레보도파보다 반감기가 길기 때문에 레보도파에 의한 이상운동증 발생과 같은 부작용 발생빈도가 현저히 낮습니다. 또 도파민 작용제는 파킨슨병의 초기에 단독으로 사용하여 레보도파 치료시기를 더 늦출 수 있습니다. 그리고 후기 상태에서 레보도파의 운동성 동요나 이상운동을 억제하는 효과도 있습니다. * 도파민성 약물에 의해 부작용이 발생하는 기전은? 도파민 약물에 의해 이상운동증이 발생하는데 관여하는 중요한 요소는 병의 진행 상태와 도파민성 약물의 반감기입니다. 병의 진행이 초기 상태일 경우에는 버프 시스템이 작용하여 일정한 도파민 유리를 유지하지만, 병이 상당히 진행된 상태에서는 버프 기능이 와해되어서 도파민 수용체가 때에 따라 높거나 낮아지는 도파민의 농도에 바로 노출되게 됩니다. 이로 인해 연접후 신경계 변화가 일어나서 운동 동요나 이상운동과 같은 부작용이 발생하게 됩니다. * 반감기가 길다는 점이 부작용 발생에 끼치는 영향은? 도파민 작용제와 같이 반감기가 길 경우에는 도파민 수용체에 보다 긴시간동안 유해하지 않은 생리적 자극을 줄 수 있기 때문에 도파민성 약물에 의한 부작용을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 레보도파의 경우에는 반감기가 60 내지 90 분에 불과하기 때문에 도파민 수용체에 작용하는 도파민의 농도가 시시각각 변화하는 상태를 보여 연접후 신경계에 손상을 일으킵니다. 그러나 도파민 작용제는 반감기가 5-6 시간 이상이기 때문에 이러한 농도변화에 따른 독성 작용이 레보도파보다는 훨씬 적은 것으로 알려져 있습니다. * 단독으로 도파민 작용제를 투여하는 적응증은? 젊은 나이에 파킨슨병이 발생한 환자에서 레보도파로 인한 부작용이 잘 발생할 수 있습니다. 그래서 나이가 젊고 초기 상태인 환자에서 레보도파의 치료 시기를 늦추고 레보도파의 부작용을 예방하기 위해 도파민 작용제를 사용하는 것이 바람직합니다. * 초기에 레보도파와 도파민 작용제의 혼합투여는 이상적인 투여법인가? 이러한 혼합투여가 장애 발생을 더디게 할 수 있는 지에 대해서는 아직 확실한 결론이 나지 않은 상태입니다. * 도파민 작용제에는 어떤 약물이 있는가? 도파민 작용제에는 에르고트성 약물과 비에르고트성 약물이 있습니다. 여기에는 Bromocriptine(Parlodel), Pergolide(Permax), Pramipexole(Mirapex), Ropinirole(Requip) 등이 있습니다. * Bromocriptine(Parlodel) 에르고트 제제로 도파민 아코니스트 중 가장 먼저 소개된 약물입니다. Bromocriptine은 도파민 수용체중 D2 수용체에 강력한 작용을 합니다. Bromocriptine은 초기 상태의 환자에서 단독 요법을 사용하거나, 진행된 환자에서 레보도파에 내성을 보이는 경우에 레보도파와 병행하여 투여되기도 합니다. 초기 용량은 1.25 mg을 아침 저녁으로 투여하고 2nsowl 4주 간격으로 2.5 mg씩 증량하여 치료용량인 하루 5 - 7.5 mg에 도달하도록 합니다. 가장 흔한 부작용은 오심, 이상운동증, 환각, 혼돈, 자세성 저혈압 등입니다. * Pergolide(Permax) Bromocriptine과 같이 에르고트 제제로서 도파민 수용체중 D1과 D2 수용체에 선책적으로 작용하는 약물입니다. Pergolide는 Bromocriptine 보다 작용 시간이 더 깁니다. 일부 연구에 의하면 레보도파와 병행할 경우에 Bromocriptine보다 임상적 호전이 더 되는 것으로 조사되었습니다. 초기 용량은 처음 2일간 0.05 mg으로 시작하여 3일 간격으로 0.10 또는 0.15 mg씩 증량하여 치료 용량인 하루 0.75- 3 mg에 도달하도록 합니다. 가장 흔한 부작용은 기립성 저혈압입니다. 다른 부작용으로 이상운동증, 환각, 수기(somnolence), 불면증, 오심, 변비, 설사, 소화불량 등이 있습니다. * Pramipexole(Mirapex) 프라미펙솔은 비에르고트성 제제로서 benzothiazole 유도체입니다. 도파민 D2 수용체의 아형인 D3 수용체에 대한 강력한 도파민 작용제입니다. 파킨슨병에 있어서 pramipexole의 적응증은 에르고트성 제제인 bromocriptine이나 pergolide보다도 범위가 넓은 편입니다. Pramipexole은 기존 에르고트성 제제처럼 초기 파킨슨병에서 단독 요법으로, 진행된 상태에서 레보도파의 보조제로 효과적으로 사용할 수 있습니다. 초기 용량은 0125 mg을 하루 세 번 투여하고 일주일마다 조금씩 증량하여 치료용량인 하루 3 - 4.5 mg 정도에 도달하도록 합니다. 부작용으로는 기립성 저혈압, 오심, 변비, 불면증, 수기(solmnolence)등이 있습니다. * Ropinirole(Requip) Ropinirole은 비에르고트성 제제로서 도파민과 구조적으로 유사한 형태를 하고 있습니다. Ropinirole은 도파민 수용체 D2, D3에 작용하는데, 특히 D3에 강한 친화성을 가지고 있습니다. Ropinirole은 초기 단독요법으로 bromocriptine보다 통계학적으로 우수한 치료 효과를 나타났으며, 진행된 경우에서도 레보도파의 보조요법제로 사용하여 레보도파의 부작용을 줄였다는 연구결과가 보고되었습니다. 부작용으로드물게 오심, 어지럼증, 기립성 저혈압, 졸도 등이 올 수 있습니다. 최기 용량은 하루 0.75 mg 세 번 분복으로부터 시작하여 매주 0.75 mg씩 증량하여 치료 용량에 도달하도록 합니다. * COMT 억제제 * COMT억제제의 작용 기전 비록 carbidopa가 개발되어서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있게 되었지만, 대부분의 레보도파는 장과 간에서 COMT(catechol-O-methyltransferase)에 의해 파괴되어 불활성 물질인 3-O-methyldopa(3-OMD)로 대사됩니다. COMT 억제제는 COMT에 의한 레보도파의 파괴를 억제하여 레보도파의 반감기를 증가시키고 뇌로 운반되는 량을 증가시켜 내뇌 도파민의 농도를 증가시키는 작용을 하게 됩니다. * Tolcapone(Tasmar)의 사용 제한 Tolcapone은 처음 소개되었을 때 상당한 반향을 일으켰던 약물입니다. Tolcapone은 말초성 및 중추성 COMT에 대한 억제제로서 초기 파킨슨병과 진행된 파킨슨병, 레보도파에 의한 부작용이 발생된 경우 등에 효과적으로 사용되었습니다. Tolcapone은 “off" time을 줄이고 ”on" time을 증가시키는 작용이 있으며, 레보도파의 요구량을 감소시키는 효과가 있는 것으로 연구결과가 보고되기도 하였습니다. 그런데 이미 전세계에 임상적으로 사용하는 시점에서 간독성이 나타난 경우가 4례 보고되었으며 이중 3명은 사망하였습니다. 이러한 심각한 부작용의 밝혀짐에 따라 유럽과 케나다에서는 임상사용 금지 조치를 내렸으며, 미국은 다른 치료에 호전되지 않는 레보도파에 의한 운동성 동요에서만 사용하도록 적응증을 한정하였고, 주기적인 간기능 추적 검사를 반드시 실시하도록 강제 조항을 만들었습니다. 아직 간기능에 장애를 초래하는 기전에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없습니다. 이러한 부작용 때문에 현재 Tolcapone은 전세계적으로 거의 사용되지 않고 있습니다. * Entacapone(Comtan)의 활용 Entacapone은 말초에 작용하는 COMT 억제제로서 레보도파에 의해 운동성 동요가 발생한 파킨슨병 환자에서 레보도파의 반감기를 증가시키고, “on" time을 증가시키며, ”off" time을 감소시키는 작용을 합니다. 또 레보도파의 요구량도 감소시키는 효과를 나타냅니다. 비록 entacapone은 일시적인 이상운동증이나 오심 등을 유발할 수도 있지만 대부분의 환자가 견뎌낼 수 있으며, 활력 징후나 이학적 검사상 특별한 이상을 보이지 않기 때문에 현재 임상적으로 많이 사용되고 있습니다. 투여 용량은 레보도파를 투여할 때마다 200 mg씩 투여하는 방법이 보편적인 방법이며 경우에 따라서 1600 mg까지 증량할 수도 있습니다. 부작용으로 앞서 언급한 이상운동증, 오심 외에도 저혈압, sedation, 두통, 변비, 설사 등이 나타날 수 있습니다. 5. MAO 억제제 ... 준비중입니다 6. COMT 억제제 * COMT억제제의 작용 기전 비록 carbidopa가 개발되어서 보다 많은 량의 레보도파가 BBB를 통과할 수 있게 되었지만, 대부분의 레보도파는 장과 간에서 COMT(catechol-O-methyltransferase)에 의해 파괴되어 불활성 물질인 3-O-methyldopa(3-OMD)로 대사됩니다. COMT 억제제는 COMT에 의한 레보도파의 파괴를 억제하여 레보도파의 반감기를 증가시키고 뇌로 운반되는 량을 증가시켜 내뇌 도파민의 농도를 증가시키는 작용을 하게 됩니다. * Tolcapone(Tasmar)의 사용 제한 Tolcapone은 처음 소개되었을 때 상당한 반향을 일으켰던 약물입니다. Tolcapone은 말초성 및 중추성 COMT에 대한 억제제로서 초기 파킨슨병과 진행된 파킨슨병, 레보도파에 의한 부작용이 발생된 경우 등에 효과적으로 사용되었습니다. Tolcapone은 “off" time을 줄이고 ”on" time을 증가시키는 작용이 있으며, 레보도파의 요구량을 감소시키는 효과가 있는 것으로 연구결과가 보고되기도 하였습니다. 그런데 이미 전세계에 임상적으로 사용하는 시점에서 간독성이 나타난 경우가 4례 보고되었으며 이중 3명은 사망하였습니다. 이러한 심각한 부작용의 밝혀짐에 따라 유럽과 케나다에서는 임상사용 금지 조치를 내렸으며, 미국은 다른 치료에 호전되지 않는 레보도파에 의한 운동성 동요에서만 사용하도록 적응증을 한정하였고, 주기적인 간기능 추적 검사를 반드시 실시하도록 강제 조항을 만들었습니다. 아직 간기능에 장애를 초래하는 기전에 대해서는 확실히 밝혀진 바가 없습니다. 이러한 부작용 때문에 현재 Tolcapone은 전세계적으로 거의 사용되지 않고 있습니다. * Entacapone(Comtan)의 활용 Entacapone은 말초에 작용하는 COMT 억제제로서 레보도파에 의해 운동성 동요가 발생한 파킨슨병 환자에서 레보도파의 반감기를 증가시키고, “on" time을 증가시키며, ”off" time을 감소시키는 작용을 합니다. 또 레보도파의 요구량도 감소시키는 효과를 나타냅니다. 비록 entacapone은 일시적인 이상운동증이나 오심 등을 유발할 수도 있지만 대부분의 환자가 견뎌낼 수 있으며, 활력 징후나 이학적 검사상 특별한 이상을 보이지 않기 때문에 현재 임상적으로 많이 사용되고 있습니다. 투여 용량은 레보도파를 투여할 때마다 200 mg씩 투여하는 방법이 보편적인 방법이며 경우에 따라서 1600 mg까지 증량할 수도 있습니다. 부작용으로 앞서 언급한 이상운동증, 오심 외에도 저혈압, sedation, 두통, 변비, 설사 등이 나타날 수 있습니다. |